A Distributed Role for Nucleus Accumbens Cell Types and Inputs in Behavioural Inhibition and Compulsivity.

Lafferty, Christopher; Lafferty, Christopher

Thesis

A Distributed Role for Nucleus Accumbens Cell Types and Inputs in Behavioural Inhibition and Compulsivity.

Public Deposited

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Creator

Lafferty, Christopher

Contributors

Jonathan Britt (Supervisor)

Abstract

English

Adaptive behaviour relies as much on suppressing context-inappropriate behaviour as selecting the best actions. Consequently, enduring deficits in behavioural inhibition are a common feature of numerous compulsive disorders, including OCD and Tourette syndrome. Although antagonistic interactions between nucleus accumbens (NAc) cell types and inputs are thought to play a key role in adjusting behavioural output, circuit mechanisms remain unclear. Here we examine the behavioural contributions of NAc direct and indirect pathway neurons and NAc afferents originating in the thalamus (PVT), amygdala (BLA), and hippocampus (vHPC). To test the causal role of NAc afferents in behavioural inhibition, we first validated an optical approach for projection-specific silencing. In brain slice recordings, we found that archaerhodopsin (ArchT)-mediated inhibition of axon terminals in the NAc elicited asynchronous vesicle release and increased local interneuron activity, undermining the pathway-specificity of this approach. We then identified soma-targeted ArchT inhibition as a valuable alternative, demonstrating that projection-specific silencing of PVT- or BLA-NAc afferents produced distinct behavioural outcomes. Much like direct and indirect pathway output neurons, evidence has also suggested that PVT and BLA inputs to the NAc exert antagonistic behavioural control. Accordingly, we hypothesized that effective behavioural control might arise from opposing activity between these cell types and pathways. To test this hypothesis directly, we then assessed the contributions of these circuit elements to mouse operant behavior during recurring periods of reward availability and unavailability. Although stimulation of direct and indirect pathway neurons was, respectively, reinforcing and aversive, inhibition of either cell type increased unproductive reward seeking. PVT and BLA inputs were also necessary for behavioral suppression even though they both supported self-stimulation behaviour and innervated different NAc subregions. These data suggest that effective reward seeking arises from the cooperative activity of NAc cell types and inputs, rather than opponent processes between them. We then considered the preclinical implications of our work and tested the role of PVT-NAc afferents in rodent models of compulsivity. Since striatal hyperactivity is a common feature of disorders like OCD and Tourette syndrome, we targeted repeated optical stimulation to PVT- and vHPC-NAc inputs over several days. While PVT-NAc activation elicited a progressive increase in repetitive self-grooming and impairments on a reversal learning task, vHPC afferent stimulation only impinged upon reversal learning. These data suggest that NAc thalamic afferents complement fronto-striatal pathways as a convergent circuit vulnerability to compulsivity. Taken together, this body of work highlights NAc circuits as a key regulator of behavioural inhibition and lays the foundation for novel circuit-based therapies of compulsive disorders. Future models of basal ganglia function must recognize that behavioural inhibition is a distributed property of many neural circuits that arises from cross-regional population dynamics and not the aggregate activity of one cell type or neural pathway. From this perspective, dimensionality reduction and dynamical systems approaches represent a complement to existing circuit-interrogation techniques. These computational methods identify the low-dimensional structure of neural population dynamics and ground circuit perturbations in terms of their effects on physiological dynamics. By addressing significant hurdles in circuit neuroscience, these techniques pave a critical new path in the era of big data neuroscience

French

Le comportement adaptatif relie autant sur la sélection des meilleures actions que sur la suppression des comportements inappropriés au contexte. Par conséquent, des déficits durables dans l'inhibition comportementale sont une caractéristique commune de nombreux troubles compulsifs. Bien que l'on pense que les interactions antagonistes entre les types de cellules du noyau accumbens (NAc) et les afférences au NAc jouent un rôle clé dans l'ajustement du comportement, les mécanismes du circuit restent peu clairs. Nous examinons ici les contributions comportementales des neurones des voies directes et indirectes du NAc et des afférences au NAc provenant du thalamus (TPV), de l'amygdale (ABL) et de l'hippocampe (HPCv). Pour évaluer le rôle causal des afférences au NAc dans l'inhibition comportementale, nous avons validé une approche optique pour l'inhibition des projections. Dans les enregistrements de coupes de cerveau, nous avons constaté que l'inhibition des terminaisons axonales dans le NAc par l'archaerhodopsine (ArchT) provoquait la libération asynchrone de vésicules et augmentait l'activité locale des interneurones. Nous avons ensuite identifié l'inhibition de l'ArchT ciblée sur le soma comme une alternative, en démontrant que l'inhibition des afférences TPV- ou ABL-NAc produisait des résultats comportementaux distincts. Ce résultat est cohérent avec la preuve que les afférences TPV et ABL au NAc exercent un contrôle comportemental antagoniste, tout comme les neurones des voies directes et indirectes. En conséquence, nous avons proposé l'hypothèse qu'un contrôle comportemental efficace pourrait résulter d'une activité opposée entre ces types de cellules et ces afférences. Nous avons ensuite évalué les contributions de ces éléments du circuit au comportement opérant de la souris pendant des périodes récurrentes de disponibilité et d'indisponibilité de la récompense. Bien que la stimulation des neurones directes et indirectes soit, respectivement, renforçante et aversive, l'inhibition de l'un ou l'autre type de cellule augmente la recherche improductive de récompense. Les afférences TPV et ABL étaient aussi nécessaires pour la suppression du comportement, même si elles soutenaient toutes deux le comportement d'autostimulation et innervaient différentes sous-régions du NAc. Ces données suggèrent que la recherche efficace de récompense résulte de l'activité coopérative des types de cellules et des afférences au NAc, plutôt que de processus opposés entre eux. Nous avons ensuite examiné les implications précliniques de nos travaux et testé le rôle des afférences TPV-NAc dans des modèles murins de compulsivité. Nous avons ensuite ciblé une stimulation optique répétée sur les projections TPV- et HPCv-NAc pendant plusieurs jours. Alors que l'activation du TPV-NAc a provoqué une augmentation progressive de l'autopalpation répétitive et des déficiences dans une tâche d'apprentissage à renforcements inversés, la stimulation afférente du vHPC n'a eu d'impact que sur l'apprentissage inversé. Ces données suggèrent que les afférences thalamiques du NAc jouent un rôle complémentaire avec les voies fronto-striatales produisant un circuit convergent vulnérable à la compulsivité. Somme toute, ces travaux démontrent que les circuits du NAc sont un régulateur clé de l'inhibition comportementale et établissent les fondements de nouvelles thérapies basées sur les circuits pour les troubles compulsifs. À l’avenir, les modèles de la fonction des noyaux gris centraux doivent reconnaître que l'inhibition comportementale est une propriété distribuée de nombreux circuits neuronaux qui découle de la dynamique des populations interrégionales et pas de l'activité agrégée d'un type de cellule ou d'une seule afférence neuronale

Subject