Prioritization of VSV-based OV to overcome ICI-resistant melanomas.

Long, Bo Ren; Long, Bo Ren

Thesis

Prioritization of VSV-based OV to overcome ICI-resistant melanomas.

Public Deposited

Analytics

Download PDF

Creator

Long, Bo Ren

Contributors

Ian Watson (Supervisor)

Abstract

French

Le melanome cutané est une forme de cancer de la peau survenant chez les cellules productrices de pigment appelées mélanocytes. Malgré le fait qu’ils ne comptent pour qu’une minorité des cancers, ils causent la majorité des décès reliés aux cancers de la peau. Le traitement pour le mélanome non résécable ou métastatique était limité avant les progrès effectués chez les thérapies d’inhibition de point de contrôle immunitaire (ICI), la norme de soin actuel. Bien que les ICIs aient nettement amélioré la survie de certains patients, une moitié n’y répond pas ou y développe une résistance. Un mécanisme de résistance connu sont les mutations dans la voie d’IFN-JAK-STAT qui gouverne les réponses immunitaires et antivirales. Les virus oncolytiques (OVs) sont une forme d’immunothérapie prometteuses en multithérapie avec les ICI grâce à leur potentiel d’induire une réponse antitumorale. T-VEC, un OV à base d’herpès simplex (HSV-1), a reçu l’approbation par la FDA pour le traitement du mélanome, mais le plus récent essai clinique inédit combinant T-VEC et les ICIs a montré des résultats décevants. Notre équipe a publié une étude montrant que les mutations dans la voie d’IFNγ-JAK-STAT causant la résistance aux ICIs rendent les cancers sensibles aux OVs, et différents OV ont différents potentiels oncolytiques. Nous émettons l’hypothèse que le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) serait un meilleur OV à utiliser en multithérapie avec les ICIs dû aux différentes voies de signalisation intrinsèques au mélanome répondant à une infection par HSV-1 comparées à VSV. En effet, nous avons trouvé qu’un virus à base de VSV démontre une plus grande efficacité oncolytique qu’un virus à base de HSV dans nos modèles de mélanome. De plus, VSV augmente l’expression de human leukocyte antigen 1 (HLA-1) chez les mélanomes ayant ou n’ayant pas de défauts reliés à IFNγ. Mécaniquement, nous avons vu que retinoic acid-inducible gene I (RIG-I) n’est pas le seul régulateur de l’augmentation de HLA-1 par VSV. Puisque l’expression de HLA-1, qui présente les antigènes, et les antigènes associés aux tumeurs (TAAs) jouent un rôle clé dans la réponse médiée par les ICIs, notre étude supporte l’utilisation de VSV dans les stratégies d’immunothérapie combinées pour le traitement du mélanome

English

Cutaneous melanoma is a form of skin cancer that arises from pigment producing cells called melanocytes. While melanoma accounts for a minority of skin cancer cases, they make up the majority of skin-cancer related deaths. Treatments for unresectable or metastatic melanoma were limited before the advances provided by immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy, which is now standard of care for late-stage metastatic melanoma patients. Although ICI treatment has tremendously improved outcome for some patients, approximately half do not respond or develop resistance. A proposed mechanism of ICI resistance are mutations in the IFNγ-JAK-STAT pathway which governs immune and antiviral responses. Oncolytic viruses (OVs) are a promising immunotherapy agent for combination therapy with ICI due to their potential induction of host anti-tumor immune activity. T-VEC, a herpes simplex virus-1 (HSV-1) based OV, has received Food and Drug Administration (FDA) approval for treatment of melanoma, but the latest unpublished clinical trial combining T-VEC and ICIs has shown disappointing results. Our lab has published a study showing that melanomas with IFNγ-JAK-STAT mutations have increased sensitivity to OVs, and different OVs have different oncolytic potential. We hypothesized vesicular stomatitis virus (VSV) may be a better oncolytic virus to use in combination with ICIs due to the different melanoma intrinsic signaling pathways that respond to HSV-1 compared to VSV infection. Indeed, we found that a VSV-based OV showed greater oncolytic efficiency than an HSV-based OV in our melanoma models. Additionally, VSV increases human leukocyte antigen 1 (HLA-1) expression in melanoma lines with or without IFNγ signaling defects. Mechanistically, we observed retinoic acid-inducible gene I (RIG-I) was not the only regulator of VSV-induced HLA-1 increase. Since expression of HLA, the antigen presenting protein, and tumor associated antigens (TAAs) are known to play a key role in mediating ICI responses, our work supports the use of VSV to be used in combination immunotherapy strategies as a melanoma treatment

Subject